Недостающий кусочек ДНК, длиной в 32 пары оснований, вырезанный в середине гена CCR5, может быть самой изученной мутацией в истории человечества. Самопроизвольное удаление, возникшее тысячи лет назад, поразительным образом связано с одним из самых страшных заболеваний человека: ВИЧ/СПИДом. Люди, унаследовавшие эту мутацию от обоих своих родителей, естественным образом обладают иммунитетом. Двух людей, которых удалось вылечить за все время, подвергли трансплантации костного мозга от людей с мутацией Δ32.
Фармацевтическая промышленность вложила значительные средства в попытки воссоздать преимущества этой естественной аномалии с использованием лекарств и генной инженерии. А в прошлом году китайский ученый по имени Хе Цзянькуй использовал CRISPR, пытаясь наделить два эмбриона человека мутацией Δ32 и иммунитетом к ВИЧ. Его эксперименты были широко осуждены за нарушение этических границ и нарушение китайского законодательства. Они также завершились рождением девочек близнецов. Но это еще не конец.
Что будет с китайскими девочками, которым отредактировали гены?
На прошлой неделе выяснилось, что клиники по лечению бесплодия со всего мира обращаются к Хе за советом, предлагая использовать редактирование гена CCR5 с помощью CRISPR в качестве услуги для будущих родителей. Однако новое исследование предполагает, что такая процедура может быть фактически смертным приговором и приводить к ранней смерти.
Все потому, что мутация Δ32 не только делает людей устойчивыми к ВИЧ, но и сокращает годы жизни. В исследовании, опубликованном вчера в журнале Nature Medicine, ученые из Калифорнийского университета в Беркли проанализировали более 400 000 геномов и медицинских записей, хранящихся в британском биобанке (Biobank), огромной базе данных британцев, которую недавно открыли для ученых. И выяснилось, что люди с двумя копиями мутации Δ32 умирают на 21% чаще, чем люди с одной копией или без нее.
«Бытует мнение, что одна мутация приводит к чему-то одному, но биология так не работает», говорит Расмус Нильсен, биолог-эволюционист, соавтор статьи. Результаты ученых илюстрируют, как одна мутация может влиять множество различных признаков одновременно, причем способами, которые очень трудно предсказать. «Я надеюсь, что теперь станет понятно, что прежде, чем модифицировать человеческий геном с помощью CRISPR, нам нужно тщательно рассмотреть все возможные последствия мутаций, которые мы создаем».
Нильсен был заинтересован в использовании данных британского биобанка для исследования того, как формируется частотность генов под давлением современной жизни. У них было несколько генов для рассмотрения, но после скандала с Хе в ноябре 2018 года, они решили сосредоточиться на CCR5.
В данных британского биобанка они нашли две линии доказательств, позволяющих предположить, что в наши дни CCR5 на самом деле несет исключительный вред. В первом анализе ученые проследили, как долго продолжали жить люди после регистрации в исследовании биобанка. Выяснилось, что в возрасте от 41 до 78 лет люди с двумя копиями мутации Δ32 имели значительно более высокий уровень смертности. Они также отметили, что в исследование было включено гораздо меньше людей с двумя копиями, чем ожидалось, что, по их мнению, означает, что такие люди с меньшей вероятностью доживают до среднего возраста, чем население в целом.
«Что-то привело к удалению людей с двумя копиями мутации [из базы данных], и вероятное объяснение — повышенная смертность», говорит Нильсен.
Данные британского Biobank не выявили, что конкретно могло убивать этих людей, но более ранние исследования на мышах показали, что отсутствие функционального гена CCR5 увеличивает восприимчивость к другим смертельным инфекциям, включая грипп и вирус Западного Нила.
Чтобы понять, как могли перемениться ветры эволюции, будет полезно узнать кое-что об истории происхождения этой мутации. Несколько тысяч лет назад, где-то в странах Северной Европы, разоренных чумой и оспой, родился ребенок, у которого отсутствовал большой кусок ДНК в гене CCR5. Этот ген кодировал рецептор на поверхности иммунных клеток, который координирует ответы на вторжение патогенных микроорганизмов. И это самопроизвольно удаление торпедировало производство CCR5: одна копия сократила число рецепторов в клетках, две копии стерли рецептор полностью.
В другое время и в другом месте такая мутация могла быть проблемой, но на тот момент она оказалась эволюционной неожиданностью. Семья того человека и его потомки удивительным образом переживали своих сверстников. Сегодня мутация Δ32 встречается примерно у 10% населения Европы с уменьшающимся градиентом с севера на юг. Естественный отбор протолкнул ее через популяцию в 100 раз быстрее, чем если бы это было нейтральное изменение генома. Но с изобретением вакцин и искоренением таких болезней, как оспа, за последнее столетие мутация стала менее полезной. Сегодня эта мутация откровенно вредная, как показывает исследование.
Во всяком случае, в популяциях, похожих на те, что были в Biobank. Эти данные нельзя разумно экстраполировать на Китай, например, где патогенная среда и генетический фон людей сильно отличается от британских. Но это говорит о том, что за генномодифицированными близнецами нужно будет пристально наблюдать на протяжении всей их жизни. Согласно сообщениям, девочки останутся под контролем правительства в провинции Гуандун, где проходили эксперименты над ними.
Для биоэтиков вроде Хэнка Грили из Стэнфорда эти последние открытия еще больше увеличивают риски операций с CRISPR, значительно перевешивающие потенциальные выгоды.
«Я прикидывал, что эксперимент Хе раз в 50 превысил этический предел», говорит он. «А теперь он стал еще более рискованным».
Большая проблема состоит в том, что ни одна из генномодифицированных девочек не была с ВИЧ — они могли бы избежать этой болезни, используя более безопасные, более проверенные методы, такие как презервативы и профилактические препараты.
Но для людей, которые уже заразились, говорят ученые, все еще выгоднее переносить мутацию.
Следите за развитием этой истории на нашем канале в Телеграме.
